Akrepler ve Yılanlardan Elde Edilen Zehir Kökenli Peptitler: Kolorektal, Beyin ve Rahim Kanserleri İçin Yeni Tedavi Seçenekleri - Mekanizmalar, Türler ve Translasyonel Potansiyel

Öz

Akrep ve yılan zehirlerinden elde edilen peptitler, tümörle ilişkili iyon kanalları, integrinler ve proteolitik enzimlerle bağlanma yetenekleri sayesinde kanserli hücrelere karşı yüksek özgüllük sergiler. Bu doğada evrimleşmiş biyomoleküller, özellikle kolorektal, glioblastom ve rahim kanserlerinde, birçok kanser modelinde sitostatik, anti-invazyon ve pro-apoptotik özellikler göstermiştir. Bu makale, tıbbi önemi olan türlere odaklanarak zehir kökenli peptitlerin, anticancer etkilerini gösteren moleküler mekanizmalarına dair kapsamlı bir inceleme sunmaktadır. Ayrıca, G Biological Products'ın, Selçuk Üniversitesi Biyokimya Bölümü ile işbirliği içinde, zehir bazlı kanser tedavileri için arıtma, farmakolojik değerlendirme ve taşıma sistemi geliştirme alanlarında yaptığı devam eden translasyonel araştırmaları vurgulamaktadır.

1. Giriş

Hayvan zehirleri, güçlü ve seçici biyolojik aktivitelere sahip bir dizi bioaktif peptit içeren son derece evrimleşmiş biyokimyasal sistemlerdir. Bu peptitler genellikle 2 ila 10 kDa arasında değişir ve olağanüstü stabilite ve hedef özgüllüğü sağlayan disülfid zengin yapılar taşır. Akrep ve yılan zehirlerinden elde edilen peptitler, tümör spesifik iyon kanalları, integrinler ve sinyal yolları ile etkileşime girerek kanser hücrelerinin çoğalmasını, anjiyogenezi, invazyonu ve metastazı inhibe edebilme yeteneği göstermiştir. Özellikle kolorektal kanser, glioblastom multiforme ve rahim kanserleri gibi klinik sonuçları zayıf olan kanserlerde potansiyelleri dikkat çekicidir.

2. Kolorektal Kanserde Akrep ve Yılan Zehiri Peptitleri

2.1 Akrep Kaynaklı Peptitler

• BmKCT (Buthus martensii Karsch Chlorotoxin-benzeri peptit): Kolorektal kanser (CRC) hücrelerinde MMP-2 ekspresyonunu hedef alır, invazyonu ve epitel-mesenkimal geçişi (EMT) azaltır. Ayrıca ERK/MAPK sinyal yollarını etkiler.

• AaCtx (Androctonus australis Chlorotoxin): Klorür iyon kanallarını inhibe eder ve metastazı teşvik eden enzimlerin, özellikle MMP-9 ve MMP-2'nin ekspresyonunu baskılar.

2.2 Yılan Kaynaklı Peptitler

• Echis carinatus ve Agkistrodon contortrix'ten Disintegrinler: Bu enzimatik olmayan peptitler, kolorektal kanser hücrelerinde αvβ3, α5β1 integrinleri ile bağlanarak, ekstrasellüler matris (ECM) ile adezyonu engeller ve tümör kaynaklı anjiyogenezi baskılar.

• Contortrostatin (Agkistrodon contortrix contortrix'ten): Endotel hücre göçünü inhibe ederek ve integrin aracılı sinyal yollarını engelleyerek anti-adeziv ve anti-anjiyojenik aktivite gösterir.

3. Beyin Tümörleri: Glioblastoma Multiforme (GBM) İçin Peptitler

3.1 Akrep Kaynaklı Peptitler

• Chlorotoxin (CTX, Leiurus quinquestriatus hebraeus'tan): Glioma hücrelerine MMP-2 ve Annexin A2 ile etkileşime girerek spesifik olarak bağlanır. CTX, klinik araştırma ürünü "Tumor Paint BLZ-100"da, şu anda insan denemelerinde kullanılan Cy5.5 floresanları ile konjüge edilmiştir [2].

• Iberiotoxin (Buthus tamulus'tan): Glioblastomada aşırı ekspresyon gösteren büyük iletkenlikli kalsiyum aktive potasyum (BKCa) kanallarını bloklar, hücre heyecanını ve çoğalmasını sınırlar.

3.2 Yılan Kaynaklı Peptitler

• α-Cobratoxin (Naja kaouthia'dan): Glioblastoma hücrelerinde nikotinik asetilkolin reseptörlerine (nAChRs) bağlanır. Kaspaz bağımlı apoptozu başlatır ve gliomada kök benzeri hücre alt popülasyonlarının nörosfer oluşumunu baskılar.

4. Rahim Kanseri: Peptitle İndüklenen Apoptoz ve Anjiyostaz

• Cardiotoxin III (CTX-III, Naja naja atra'dan): Endometrial kanser hücrelerinde pro-apoptotik proteinlerin (Bax, sitokrom c) yukarı regülasyonu ve kaspaz-9 ve -3'ün aktive edilmesi ile mitokondriyal yolak apoptozu başlatır.

• Crotoxin (Crotalus durissus terrificus'tan): Bu heterodimerik fosfolipaz A₂ kompleksi, hormon bağımsız rahim sarkom modellerinde seçici olarak apoptoz indükler ve neovaskülarizasyonu inhibe eder.

• BmK AGAP (Analjezik-Antitümör Peptiti, Buthus martensii Karsch'tan): p53 aracılı yolları aktive ederken, rahim malignitelerinde sıklıkla aşırı ekspresyon gösteren NF-κB'yi aşağı regüle eder. Progestin bazlı tedavilerle sinerjik etki gösterir.

5. Mekanizmalar Özeti

Peptit	Kaynak Türü	Hedef Moleküller	Kullanım Alanı	Mekanizma
Chlorotoxin (CTX)	L. quinquestriatus hebraeus	MMP-2, Annexin A2	GBM, Kolorektal Kanser	Anti-invazyon, tümör görüntüleme
BmKCT	Buthus martensii Karsch	MMP-2, ERK yolu	Kolorektal Kanser	Anti-metastatik
Contortrostatin	A. c. contortrix	αvβ3, α5β1 integrinleri	Kolorektal, GBM	Anti-anjiyojenik, anti-adeziv
CTX-III	Naja naja atra	Mitokondriyal apoptoz proteinleri	Rahim Kanseri	Apoptoz indüksiyonu
Crotoxin	C. durissus terrificus	Hücre membranı, anjiyogenik proteinler	Rahim, Kolorektal Kanser	Apoptoz, anjiyogenez baskısı
MeV	Mesobuthus eupeus	Wnt/β-katenin, PI3K/Akt yolları	Kolorektal Kanser	Apoptoz, proliferasyon baskısı

6. Translasyonel Araştırmalar: G Biological Products

G Biological Products, Selçuk Üniversitesi Biyokimya Bölümü ile işbirliği içinde, kanser tedavileri için zehir kökenli biopeptitler üzerinde araştırmalar yapmaktadır. İşbirliği şunları kapsamaktadır:

• Zehir Kaynağı Edinimi ve Taksonomik Profiling: Mesobuthus gibbosus, Androctonus crassicauda, Vipera ammodytes ve Montivipera xanthina türlerinden etik bir şekilde elde edilen zehirler.

• Peptit Arıtma ve Tanımlama: HPLC, RP-UPLC, MALDI-TOF ve LC-MS/MS kullanılarak.

• Fonksiyonel Deneyler: HCT-116 (kolorektal), U87-MG (glioblastom) ve Ishikawa (rahim) hücre hatlarında.

• Moleküler Hedef Doğrulaması: RT-qPCR, immünositokimya ve akış sitometrisi ile.

• Nanot taşıyıcı tabanlı taşıma sistemi geliştirme: Peptitlerin farmakokinetiklerini ve biyoyararlanımını iyileştirmek için kapsülleme.

7. Gelecek Perspektifleri

Onkolojinin hassas tedavilere doğru ilerlerken, zehir peptitlerinin yapısal benzersizliği ve hedef özgüllüğü, kritik bir fırsat sunmaktadır. Bu moleküller, doğrudan sitotoksinler, anjiyogenez inhibitörleri veya tümör-spesifik taşıma ligandı olarak işlev görebilir. Rekombinant peptit sentezi, zehir genomikleri ve nanotarayıcı taşıma alanlarındaki devam eden ilerlemeler, bu biyomoleküllerin klinik geçerliliğini daha da artıracaktır. G Biological Products ve Selçuk Üniversitesi'nin devam eden araştırmaları, zehir peptitlerini deneysel araçlardan klinik olarak onaylanmış tedavilere geçirme konusunda sağlam bir çerçeve sunmaktadır.

Referanslar

[1] Ortiz, E., ve ark. (2020). Akrep ve yılan zehiri kökenli peptitler ve kanser tedavisi. Toxins, 12(4), 255.

[2] Veiseh, O., ve ark. (2007). Tümör boyası: Chlorotoxin:Cy5.5 biyokonjugatı ile kanser odaklarının intraoperatif görselleştirilmesi. Cancer Research, 67(14), 6882–6888.

[3] Jin, Y., ve ark. (2021). Yılan zehiri disintegrinleri kanser tedavisinde: Laboratuvardan kliniğe. Biochemical Pharmacology, 183, 114316.

[4] Aliakbari, F., Moini Jazani, O., & Pooneh, N. (2025). Mesobuthus eupeus zehiri, Wnt/β-katenin ve PI3K/Akt yollarını modüle ederek kolorektal kanser hücrelerinde apoptoz ve proliferasyonu inhibe eder. Toxicon, 229, 107076. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40229568/

[5] Vahidi, H., Ostadrahimi, A. R., & Zare, A. (2024). Androctonus crassicauda zehirinin HCT-8 insan kolorektal kanser hücreleri üzerindeki antikanser etkilerinin değerlendirilmesi. Medical Oncology, 41(4), 67. https://doi.org/10.1007/s12032-025-02689-2

[6] Canak, H.N., Bas, K., Yağmur, E.A. ve ark. (2025). Mesobuthus eupeus zehiri, kolorektal kanser hücre hatlarında sinyal yollarını modüle eder ve apoptoz indükler. Med Oncol, 42, 163. https://doi.org/10.1007/s12032-025-02689-2